心房颤动：目前的认识和治疗建议—2015
2．抗栓药物选择：
预防房颤患者血栓栓塞事件的药物包括抗凝和抗血小板类。经典的抗凝药物是维生素K拮抗剂——华法林，其在房颤患者脑卒中一级与二级预防中的作用已得到多项临床研究肯定。NOAC有用药方法简单、大出血风险少等特点。口服抗血小板药物有阿司匹林和氯吡格雷。普通肝素或低分子肝素为静脉和皮下用药，一般用于华法林开始前或停用华法林期间的短期替代抗凝治疗。
(1)抗血小板药物：
阿司匹林预防房颤患者脑卒中的有效性远不如华法林，虽然荟萃分析提示阿司匹林可使房颤患者发生脑卒中的相对危险度较安慰剂降低19，但目前为止只有一项随机对照研究发现阿司匹林可有效减少房颤患者的脑卒中风险[59,77]。阿司匹林的优点是服药方法简单，但血栓风险较低的房颤患者应用阿司匹林治疗的获益并不明显，且阿司匹林不能有效预防严重脑卒中[60,76]。75岁的房颤患者服用阿司匹林不能有效减少血栓栓塞事件，而出血的风险与年轻患者相比明显增加[60]。服用阿司匹林的建议剂量为75～150mg/d，因增加剂量并不增加其疗效，但不良反应增加。不建议阿司匹林与华法林联合应用，因其抗凝作用并不优于华法林单独应用，而出血风险却明显增加[76,78]。氯吡格雷也可用于预防血栓事件，临床多用75mg每日1次顿服，优点是不需监测INR，但预防脑卒中的效益远不如华法林[79,80]。氯吡格雷与阿司匹林合用预防脑卒中的作用也不如华法林[81]，虽然与单用阿司匹林(75～100mg/d)相比可减少脑卒中28，但大出血的风险增加57。
(2)口服抗凝药物
①华法林：对现有随机对照研究进行荟萃分析表明，华法林治疗可使房颤患者发生脑卒中的相对危险度降低64，每年发生脑卒中的绝对危险度降低2.7，且在脑卒中一级与二级预防中获益幅度相同[59]。华法林治疗可使全因死亡率降低26。虽然华法林的抗凝效果肯定，但该药也存在一些局限性：首先，不同个体的有效剂量变异幅度较大；其次，该药的抗凝作用易受多种食物和药物的影响，在用药过程中需频繁监测凝血功能及INR，并根据INR及时调整药物剂量；服用不当可增加出血风险。
一般而言，如无禁忌证，CHA2DS2-VASc评分≥2的房颤患者需华法林或NOAC治疗，CHA2DS2-VASc评分为0分者不需抗凝和抗血小板治疗，而CHA2DS2-VASc评分为1分者建议选用口服抗凝药物(华法林或NOAC)或阿司匹林治疗，也可不进行抗栓治疗[60]。阵发性房颤与持续性或永久性房颤具有同样的危险性，其抗凝治疗的方法均取决于危险分层；房扑的抗凝原则与房颤相同[60,82]。对阵发性或持续性房颤，如行复律治疗，当房颤持续时间48h，复律前不需抗凝。当房颤持续时间不明或≥48h，临床有2种抗凝方案：①先开始华法林抗凝治疗使INR达到2.0～3.0，3周后复律[83]。一般而言，在3周有效抗凝治疗之前，不宜使用房颤转复的药物[84]。有研究提示，复律前应用华法林抗凝，INR为1.5～2.4与2.5相比仍有较高的血栓栓塞事件，且转复房扑和房速有与转复房颤相近的血栓栓塞风险[85]。②行经食管超声心动图(TEE)检查，如无心房血栓，静脉注射肝素后可进行复律。复律后肝素和华法林合用，直到INR≥2.0停用肝素，继续应用华法林[52,86,87,88]。在房颤转复为窦律后几周，患者仍然有发生全身性血栓栓塞的可能，因复律后短时间内心房的收缩功能恢复不完全，不论房颤是自行转复或是经药物和直流电复律，转复后均需行抗凝治疗至少4周[89]。是否需长期抗凝治疗，取决于房颤患者的血栓危险分层。
华法林抗凝治疗的效益和安全性取决于抗凝治疗的强度和稳定性。临床试验证实抗凝强度为INR2.0～3.0时，可以有效预防脑卒中事件，并不明显增加脑出血的风险[59,76]。如INR2.0，出血并发症少，但预防血栓形成的作用显著减弱；INR4.0，出血并发症显著增多，而进一步降低脑卒中事件的作用有限。在应用华法林治疗过程中，应定期监测INR并据此调整华法林剂量。虽然上述INR的目标值主要来自欧美国家的临床研究结果，但目前并无证据显示中国患者需采用较低的INR目标值。华法林抗凝治疗的稳定性常用INR在治疗目标范围内的时间百分比(timewithintherapeuticrange，TTR)表示，INR在治疗目标范围内的时间越长，华法林抗凝治疗的稳定性也越好。一般情况下，应尽量使TTR60[90]。
华法林始用剂量2.0～3.0mg/d，2～4d起效，5～7d达治疗高峰。因此，在开始治疗时应每周监测1～2次，抗凝强度稳定后(连续3次INR均在治疗目标内)，每月复查1～2次，华法林剂量根据INR检测值调整。随机对照研究提示，INR在2.0～3.0范围内时华法林剂量不变，如超出范围调整每周华法林剂量的10～15；若每10的中心根据上述建议方法调整华法林剂量，与根据自己的经验调整华法林剂量相比，TTR可以提高6，脑卒中、循环性栓塞和大出血复合终点减少8[77]。由于华法林的药代动力学受多种食物、药物、酒精等因素影响，故华法林治疗需长期监测和随访，控制INR在目标治疗范围内。
②新型口服抗凝药物：NOAC可特异性阻断凝血链中某一关键环节，在保证抗凝疗效的同时显著降低出血风险[61,62,63,64]，其代表药物包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯(dabigatran)以及直接Ⅹa因子抑制剂利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)与艾多沙班(edoxaban)。NOAC也影响凝血功能，但并不作为调整药物用量的指标，应用过程中勿需常规监测凝血功能更便于患者长期治疗。RE-LY研究提示，口服低剂量达比加群酯(110mg，每日2次)预防房颤患者血栓栓塞事件的有效性与华法林相似，并可降低大出血的发生率，明显降低颅内出血的发生率；而大剂量达比加群酯(150mg，每日2次)与华法林相比可进一步降低脑卒中和系统性血栓栓塞事件，大出血的发生率与华法林相近；且大剂量达比加群酯和华法林相比是唯一减少缺血性脑卒中的NOAC[64]。ROCKET-AF研究发现，利伐沙班(20mg，每日1次)在预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞事件方面的疗效不劣于、甚至优于华法林，且具有更好的安全性[62]。阿哌沙班是另一种直接Ⅹa因子抑制剂，AVERROES研究表明，对于不适于华法林治疗的房颤患者，应用阿哌沙班(5mg，每日2次)较阿司匹林可更有效地预防脑卒中与全身血栓栓塞事件，且不增加严重出血的风险[91]。ARISTOLE研究发现，与调整剂量的华法林治疗组相比，阿哌沙班能够更为有效地降低脑卒中和体循环血栓发生率，并降低出血事件的风险和全因死亡率[63]。ENGAGEAF-TIMI48研究提示，两种剂量的艾多沙班(60mg或30mg，每日1次)预防房颤患者脑卒中和体循环血栓的疗效不劣于华法林，但大出血和心血管死亡率均低于华法林[61]。应用脑卒中、体循环血栓和心血管病死率复合终点评估发现，高剂量艾多沙班获益风险比优于华法林，而低剂量艾多沙班与华法林相近[62]。几种NOAC与华法林相比，均明显降低颅内出血的发生率，但消化道出血的风险略有增加[61,62,63,64]。
对于高龄(≥75岁)、中等肾功能受损[内生肌酐清除率(CrCl)0.50～0.85ml/s]以及存在其他出血高危险因素者需减少达比加群酯剂量，避免引起严重出血事件[86]。伴有肾功能不良的房颤患者脑卒中和出血的风险均增加，研究提示在中度肾功能不良的非瓣膜性房颤患者中，低剂量利伐沙班(15mg，每日1次)可获得与华法林相近的预防血栓栓塞事件的疗效，并可明显减少致命性出血的风险[92]。不同肾功能损伤患者使用新型口服抗凝剂的剂量选择(表5)，所有NOAC不适用于终末期肾病患者(CrCl0.25ml/s)如需抗凝治疗仍应选择华法林。对于已接受NOAC的患者，应定期复查肝肾功能，及时调整抗凝治疗方案。NOAC的半衰期较短，预防房颤患者血栓栓塞事件的有效性与药物的依从性密切相关。
表5
不同程度肾功能损伤患者使用新型口服抗凝药物的剂量推荐
NOAC的临床应用为房颤患者血栓栓塞并发症的预防提供了安全有效的新选择，但迄今关于新型口服抗凝剂的临床应用研究证据主要来源于非瓣膜性房颤患者，其在瓣膜病房颤患者中的应用价值尚有待探讨。瓣膜性房颤的定义是指与风湿性二尖瓣狭窄、机械性或生物性心脏瓣膜、二尖瓣修补相关的房颤[60]。瓣膜性房颤患者应接受华法林抗凝治疗，抗凝治疗强度为INR在2.0～3.0；已行机械瓣植入的房颤患者也应接受华法林抗凝治疗，抗凝治疗强度取决于机械瓣膜的类型和植入部位[60]。
③选择抗凝药物应考虑的事项
A．特殊房颤人群的抗凝治疗：在一些特殊房颤患者群中，华法林的应用经验相对较多，具体用法要根据情况确定，而其他NOAC的作用还有待评估。
ⅰ.老年房颤患者的抗凝治疗：BAFTA研究显示与阿司匹林(75mg/d)相比，华法林(INR2.0～3.0)可降低老年房颤患者致死或致残性脑卒中、颅内出血或症状明显的动脉栓塞的风险52，阿司匹林和华法林所致严重颅外出血差异无统计学意义[93]。鉴于老年房颤患者服用华法林获益，不建议将老年人的抗凝强度调整为INR2.0，亦不建议阿司匹林替代华法林，因在≥75岁的房颤患者，应用阿司匹林带来的风险超过获益[94]。因为缺乏循证医学证据，中国人服用华法林的抗凝强度一直参考欧美国家的建议。但中国人脑卒中的类型与欧美国家有差异，出血性脑卒中的比例较高；有研究提示亚裔人群服用华法林颅内出血的风险可能较白种人高[95]。日本房颤指南靶目标建议为INR2.0～3.0(Ⅰ，A)，但对于年龄≥70岁的患者建议INR1.6～2.6(Ⅱa，C)[96]。
ⅱ.房颤患者冠状动脉介入治疗(PCI)后的抗栓治疗：为预防支架内血栓形成，双联抗血小板治疗日益受到重视。但是对于冠心病接受PCI术的房颤患者，仅进行双联抗血小板治疗可增加患者死亡率和主要心血管不良事件的发生率[97]。三联抗凝和抗血小板药物[华法林、阿司匹林(75～100mg)和氯吡格雷(75mg)]联合应用30d内的严重出血发生率为2.6～4.6，而延长至12个月时则增加至7.4～10.3[98]。多中心随机对照开放性WOEST研究提示，对于伴有房颤的PCI术后患者，华法林联合氯吡格雷的两联抗栓治疗与三联抗栓治疗相比，出血事件明显减少，但血栓栓塞事件不增多[99]。丹麦国家注册研究也提示，心肌梗死或PCI术后的房颤患者，华法林联合氯吡格雷的两联抗栓治疗，在疗效和安全性方面均不劣于或优于三联抗栓治疗[100]。因此，对于冠心病行PCI术后的房颤患者，应根据患者血栓危险分层、出血危险分层和冠心病的临床类型(稳定型或急性冠脉综合征)决定抗栓治疗的策略和时间，急性冠脉综合征合并房颤时的抗栓治疗(详见特殊类型的心房颤动)。另外，植入支架的类型也影响联合抗栓治疗的时间，在同样情况下植入金属裸支架者三联抗栓时间可少至4周，而植入药物洗脱支架者要联合抗栓治疗3～6个月。因此，对于房颤伴冠心病需接受PCI治疗的患者，应尽量避免应用药物洗脱支架，减少三联抗栓治疗的疗程；亦可优先选用桡动脉途径行PCI治疗，减少围术期的出血并发症[97]。联合抗栓治疗过程中应增加INR监测频度，同时适当降低INR的目标范围(2.0～2.5)；同时可应用质子泵抑制剂，减少消化道出血的并发症发生[97]。在冠心病稳定期(心肌梗死或PCI后1年)若无冠状动脉事件发生，可长期单用口服抗凝治疗(华法林或NOAC)[97,101]。
ⅲ.血栓栓塞患者的抗凝治疗：既往有血栓栓塞史的房颤患者是脑卒中的高危人群，需抗凝治疗。迄今关于缺血性脑卒中急性期抗凝治疗的研究尚少。急性脑卒中常作为房颤患者的首发表现，且心源性脑卒中后的最初2周内脑卒中复发的风险最高，然而在脑卒中急性期进行抗凝治疗会增加颅内出血或梗死后出血的风险，因此不推荐发病2周内的缺血性脑卒中患者进行抗凝治疗。发病2周后若无颅内出血或梗死后出血应开始抗凝治疗，其治疗原则与一般房颤患者相同[60]。对于发生TIA的房颤患者，在排除脑梗死或出血后应尽早开始抗凝治疗。NOAC对脑卒中的二级预防同样有效，其中ROCKET-AF研究入选的脑卒中后患者比例最高[62]。对所有脑卒中或TIA患者在抗凝治疗开始前，均应很好地控制血压。房颤患者在应用华法林抗凝过程中出现中枢性或周围性血栓栓塞事件，如抗凝强度已在治疗范围，增加另外一个抗血小板药物不如提高华法林的抗凝强度，使INR最高达到2.5～3.0；如果服用小剂量的NOAC出现血栓栓塞事件，也可改为大剂量。
B．长期抗凝治疗的风险、并发症及其处理：长期抗凝治疗是指抗凝治疗的时间超过4周，在长期用药过程中多种药物和食物会影响华法林的抗凝强度。如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，不超过3.5，可暂时不调整剂量，2d后复查INR；或把每周华法林剂量减少10～15[77]。在抗凝过度(INR4.0)但不伴有出血的情况下，可停止给药1次或数次，一般在停用华法林3dINR会下降至治疗范围。如遇到外伤和轻度出血，包扎止血后观察出血情况，有继续出血者除停服华法林外可以口服维生素K1(10～20mg)，一般在12～24h后可终止华法林的抗凝作用。需急诊手术或有大出血者，可考虑静脉注射维生素K1(5～10mg)，在3h内可以终止华法林的抗凝作用。如疗效不明显，除可追加维生素K1外，尚可输入新鲜冷藏血浆以增加各种凝血因子，应用凝血酶原复合物可以更有效而迅速地逆转抗凝过度引起的出血。过多输入血液制品可促进血栓栓塞的形成，使用大剂量维生素K1也有相同的危险，因此，应根据患者的出血情况和INR值调整血液制品和维生素K1的用量。对非瓣膜性房颤患者，在活动性出血停止后，再根据对患者血栓栓塞和出血风险的评估决定是否重新开始抗凝治疗。发生与华法林相关的颅内出血患者，在随访头颅CT扫描确定颅内血肿逐步吸收后，大多数可在颅内出血后2～4周重新开始抗凝治疗[102]，因NOAC与华法林相比可明显减少颅内出血的风险，这部分患者也可考虑改用NOAC。对于服用NOAC的患者，在出现严重出血并发症时也应首先停用抗凝药物，并根据出血情况对症治疗，必要时可应用凝血酶原复合物，新的特异性止血药也在开发中。静脉应用维生素K1，应注意药物变态反应的风险。
在计算华法林抗凝治疗的稳定性TTR时，应选择≥6个月的INR监测值进行计算，并排除最初6周的INR值。TTR60、6个月内有2次INR5.0、有1次INR8.0或6个月内有2次INR1.5，均为INR不稳定[60,90,103]，对于这部分患者应寻找引起华法林抗凝强度波动的原因，包括是否按要求剂量规律服用华法林、是否有饮食变化或加用其他药物等。多个随机对照研究提示，亚洲人服用华法林抗凝强度的稳定性低于非亚洲人，这部分可以解释亚洲人群服用华法林有相对较高的颅内出血风险[95,104]。亚洲人华法林抗凝强度稳定性较低的可能原因包括亚洲丰富的饮食文化影响、没有找到和/或很好地遵循调整华法林剂量的经验[78]、患者的教育不到位及人种基因[103]。荟萃分析也发现，亚洲房颤患者应用NOAC尤其是达比加群酯的获益超过非亚洲人[104]。
抗凝强度的波动影响华法林预防血栓栓塞事件的疗效，频繁监测凝血功能则影响患者长期治疗的依从性。建立健全房颤门诊或抗凝治疗门诊，由经验丰富的专科医师对接受抗凝治疗的房颤患者进行管理及家庭监测均有助于在一定程度上克服其局限性。
④无症状性房颤和脑卒中：多数房颤患者有不同程度的心悸、胸部不适等症状，但也有约1/3的房颤患者完全无症状，称为无症状性房颤(silentAF)。无症状性房颤可在常规体检、术前检查或健康调查时被发现，或者在患者出现脑卒中和心衰并发症后才被发现。流行病学调查提示，症状性与无症状性房颤脑卒中的发生率并无明显区别。Framingham研究发现，25～30的急性脑卒中患者有未曾诊断的房颤[105]，2005年至2010年瑞典全国注册研究提示，在缺血性脑卒中患者中新发和已诊断房颤的比例高达33.0[67]。
无症状性房颤也可分为阵发性和持续性，后者常规心电图检查即可确诊，而阵发性无症状性房颤的诊断则需长程心电监测。对于原因不明的缺血性脑卒中患者，持续时间不同的体外心电监测可使阵发性无症状性房颤的检出率升高5～20[106,107]，应用可植入心电监测技术，在原因不明缺血性脑卒中患者中无症状性房颤的检出率可达25[108]。在随机对照CRYSTAL-AF研究中，应用可植入心电监测在6、12和36个月时，无症状性房颤的检出率分别是8.9、12.8和30.0；而采用常规体表心电评价技术的对照组，在各随访时间段无症状性房颤的检出率只有1.4、2.0和3.0[109]。可植入心电监测技术与体外心电监测技术相比可明显提高无症状性房颤的检出率，主要原因是前者可实现连续长时间心电监测。CRYSTAL-AF研究也发现，原因不明脑卒中患者在应用可植入心电监测确诊无症状性房颤后，通过抗凝治疗可减少脑卒中的复发率[109]。
瑞典全国注册研究提示，在缺血性脑卒中患者中，CHA2DS2-VASc评分的高低与房颤的检出率成正相关[67]。其他研究也发现，在社区人群中，CHA2DS2-VASc评分的高低也与房颤的检出率相关[110]。CHA2DS2-VASc评分较高的患者发生脑卒中或再次脑卒中的风险较高，应用抗凝治疗的获益也较大，因此在CHA2DS2-VASc评分较高的缺血性脑卒中患者中，积极筛查潜在的无症状性房颤应该是合理的。对于在何种人群采用什么技术筛查无症状性房颤目前还没有共识，在社区人群中筛查无症状性房颤的卫生经济学效益也有待研究。
建议
Ⅰ类推荐：①除存在抗凝禁忌证者外，所有房颤患者应根据脑卒中危险因素和出血风险及风险/效益比选择合适的抗凝治疗，个体化抗凝治疗策略的制定和成功实施均需患者参与(证据级别B)；②CHA2DS2-VASc评分≥2的非瓣膜病房颤患者应长期口服华法林，调整药物剂量使INR维持在2.0～3.0。在抗凝治疗开始阶段，INR应至少每周监测1～2次，抗凝强度稳定后可每月监测1次(证据级别A)；③应用华法林适应证的非瓣膜性房颤患者，也可应用NOAC(证据级别B)；对于应用华法林的患者，如抗凝强度不稳定，在排除可纠正的影响INR波动的原因后，可考虑改用NOAC(证据级别C)；应用NOAC前应评价患者肾功能，并根据患者肾功能情况，至少每年评价一次(证据级别B)；④不同类型房颤的抗凝治疗原则一样(证据级别B)；房扑的抗凝治疗原则与房颤相同(证据级别C)；⑤瓣膜性房颤患者应接受华法林抗凝治疗，抗凝治疗强度为INR在2.0～3.0；已行机械瓣植入的房颤患者也应接受华法林抗凝治疗，抗凝治疗强度取决于机械瓣膜的类型和植入部位(证据级别B)；⑥应定期对房颤患者抗凝治疗的必要性进行评估(证据级别C)。
Ⅱa类推荐：①非瓣膜性房颤患者，如CHA2DS2-VASc评分为0可不予抗栓治疗(证据级别B)；②对于CHA2DS2-VASc≥2且合并终末期肾病(CrCl0.25ml/s)或在透析的非瓣膜性房颤患者，应用华法林进行抗凝是合理的(INR2.0～3.0，证据级别B)。Ⅱb类推荐：①非瓣膜性房颤患者，在CHA2DS2-VASc评分为1时，不予抗栓、口服抗凝药物或阿司匹林均可(证据级别C)；②对于合并房颤的冠心病患者，如CHA2DS2-VASc评分≥2，行PCI治疗时应尽量选择金属裸支架，以减少术后联合抗栓治疗的时间(证据级别C)；③接受PCI后，可应用氯吡格雷与华法林联合治疗(证据级别B)；④在冠心病稳定期(心肌梗死或PCI后1年)，可单用华法林(证据级别B)或NOAC治疗(证据级别C)。
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